Третья часть является приквелом знаменитого олдскульного шутера Serious Sam: The First Encounter.
Серьезный Сэм (или Сэм Стоун) все так же будет с помощью огромных пушек и диковинных приспособлений убивать тысячи инопланетных мутантов. Враги будут переть волнами, на протяжении которых вы будите видеть более сотни чудищ на одном экране.
Среди нововведений стоит отметить: новые приемы ближнего боя, а также видоизмененная стилистика игры.
Основной сюжет будет разворачиваться на знойных картах Египта 22-го века, среди древних построек. Список врагов увеличился, а любимые многим безголовые камикадзе, быки и гнаары остались на месте, теперь с улучшенной детализацией.